La technologie de microemulsion de Medesis permet d’encapsuler du manganèse pour le délivrer en intra-cellulaire à très faible dose et déclencher ainsi l’activité de défense des cellules contre l’agression virale et ses graves conséquences inflammatoires
Montpellier, Baillargues, le 26 mars 2020 – Medesis Pharma annonce aujourd’hui que sa technologie brevetée à base de nano-micelles d’eau peut avoir une application directe contre le Covid-19. En effet il s’agit de délivrer directement des principes actifs dans l’organisme au niveau intracellulaire, avec un mécanisme de type « cheval de Troie ». Cette technologie peut donc servir à administrer en intracellulaire du NanoManganese®, dont les effets sont connus pour stimuler l’activité de défense virale de la cellule.
Le traitement des formes graves de l’infection au Covid-19 par une stimulation de la MnSOD
Medesis Pharma développe un médicament de radioprotection pour le traitement des personnes irradiés après un accident nucléaire civil ou militaire (dénomination NP02- NanoManganese®) et souffrant d’inflammations pulmonaires
On constate une similitude des lésions inflammatoires pulmonaires majeures observées dans les deux pathologies déclenchées l’une par le coronavirus Cov-2 et l’autre par une irradiation nucléaire. Elles sont liées à une réaction auto immune excessive. Cette similitude autorise la très vraisemblable hypothèse que le produit NanoManganese® peut permettre de traiter et prévenir les formes graves de pneumonie et les insuffisances respiratoires observées dans le COVID-19 en restaurant l’activité MnSOD intracellulaire. La MnSOD (Manganèse Superoxide Dismutase) est une protéine qui joue un rôle majeur dans chaque cellule contre le stress oxydatif, les rayonnements ionisants, les cytokines inflammatoires et évite la mort cellulaire.
Des études précliniques ont été menées en collaboration avec l’Institut de Recherche Biomédicale des Armées (IRBA) en France. (Rapports d’études disponibles)
Elles ont été menées sur des animaux irradiés, avec des résultats très favorables permettant une survie de tous les animaux lors d’une irradiation à une dose DL50 (50% des animaux meurent dans les 10 jours).
Avantage du développement clinique du NanoManganese®
L’actif est le sulfate de manganèse (MnSO4). Il est formulé dans la microémulsion Aonys®
La dose active chez la souris est de 0,5 mg/kg/jour
La conversion pour une dose humaine adulte est de 2,43 mg/jour
La dose proposée en thérapeutique chez l’homme sera de 4 mg/jour (4 ml/jour en deux fois 2 ml)
Administration avec un pulvérisateur buccal, le produit est muco-adhésif et n’est pas avalé.
Toxicologie
La toxicité du sulfate de manganèse est bien connue et est de 1 g/kg en intraveineux. Donc aucune toxicité de l’actif n’est envisageable (250 fois moins).
La microémulsion est constituée de lipides SAFE (US), et deux études de toxicologie 3 mois rats/chiens ont été menées sans aucune toxicité. Deux phases 1 ont été menées avec d’autres actifs (sulfate de vanadium et citrate de lithium) en France et en Espagne.
Une étude de phase 2 sur des malades Alzheimer est en préparation sur les CHU de Montpellier et de Toulouse.
Planning du développement clinique possible pour des indications de Covid-19
L’absence de toxicité du produit, la très vraisemblable efficacité sur les formes graves du COVID-19, la simplicité d’utilisation (flacon airless de 50 ml, conservé à température ambiante, avec un dépôt sur la muqueuse buccale par des pressions sur l’embout du flacon), une relative facilité de mise en œuvre ( tous les composants du produit sont disponibles), une expérience de fabrication GMP analogue avec le sel de lithium, ainsi qu’un prix de revient industriel assez faible permettent une mise en œuvre rapide.
Une première étude de validation est en préparation, menée sur 120 patients présentant des formes modérées à graves traités dès l’hospitalisation, avec une durée de traitement de l’ordre de 10 jours.
Des nano-émulsions pour la délivrance directe de principes actifs
Medesis Pharma dispose d’une technologie brevetée à base de nano-micelles eau/huile utilisées pour délivrer directement des principes actifs dans l’organisme au niveau intracellulaire, avec un mécanisme de type « cheval de Troie ». Le produit est déposé dans la bouche, se structure en lipoprotéines HDL lors de l’absorption à travers la muqueuse buccale, est transporté par ces lipoprotéines HDL, puis délivré directement dans le cytoplasme des cellules de tout l’organisme par les récepteurs des lipoprotéines HDL.
Cette technologie peut notamment servir pour des médicaments visant à protéger les populations des retombées d’un accident nucléaire, civil ou militaire. Elle a aussi de nombreuses applications dans le domaine du drug delivery pour des maladies neurodégénératives (Alzheimer, Huntington) ou le diabète de type 2, ou encore pour délivrer des siRNA (petits ARN interférents) dans les cancers résistants ou pour inhiber des protéines du génome des virus en empêchant leurs duplications intracellulaires.
Gravité des infections au Covid-19
Des éléments de plus en plus concordants suggèrent que beaucoup de formes graves présentent un orage cytokinique à l’origine des manifestations inflammatoires majeures pulmonaires, mais aussi digestives.
Un choc cytokinique (cytokine storm) ou orage de cytokines ou syndrome de libération des cytokines désigne un phénomène de production anormale, excessive et autoentretenue de cytokines inflammatoires dans l’organisme.
Cette réponse immunitaire de l’hôte, induite par un déclencheur inflammatoire et systémique est dérégulée, anormalement vive, inadaptée et nocive (généralement mortelle sans traitement approprié en réanimation).
La tempête de cytokines explique vraisemblablement la majeure partie des décès dus à COVID-19.
Le choc cytokinique sévère est rare, hormis lors de certaines épidémies ou pandémies à virus émergents.
Typiquement il touche des adultes dans la force de l’âge, alors que les enfants dont le système immunitaire est encore immature, et les personnes âgées dont l’immunité est affaiblie, sont plutôt épargnées, voire asymptomatiques.
Il a probablement été la cause d’une grande partie des décès rapides et brutaux lors de la pandémie de grippe de 1918-1920 qui tua un nombre disproportionné d’adultes.
La grippe aviaire H5N1 a aussi déclenché des chocs cytokiniques, de même que les épidémies à coronavirus SRAS en 2003 et le MERS.
Rôle de la MnSOD dans la réponse immunitaire lors d’une maladie virale aiguë
La Superoxide Dismutase 2, mitochondriale (SOD2), également appelée Superoxide Dismutase dépendante du manganèse (MnSOD).
La Manganèse Superoxide Dismutase transforme le Superoxide toxique, un sous-produit de la chaîne de transport électronique mitochondriale, en peroxyde d’hydrogène et oxygène diatomique.
Cette fonction permet à la MnSOD d’éliminer les espèces réactives de l’oxygène mitochondrial (ROS) et, par conséquent, confère une protection contre la mort cellulaire. En conséquence, cette protéine joue un rôle anti apoptotique contre le stress oxydatif, les rayonnements ionisants et les cytokines inflammatoires.
De nombreuses publications montrent dans certaines pathologies virales aigues, un effet inhibiteur du virus sur l’expression de la MnSOD lui permettant de se multiplier dans les cellules. Cette déplétion intracellulaire de la MnSOD favorise un emballement du système immunitaire et l’apparition d’un orage de cytokines inflammatoires.
Le coronavirus responsable de la pandémie COVID-19 est bien à l’origine de cette situation.
Les lésions observées lors des pneumonies liées au COVID-19 sont dues dans un premier temps au virus, puis dans un deuxième temps à la réaction auto-immune en réponse à l’infection virale. Il apparait que cette réaction excessive du système immunitaire conduit à une inflammation majeure des poumons, mais aussi souvent du tube digestif et de la moelle osseuse.
https://www.the-scientist.com/news-opinion/why-some-covid-19-cases-are-worse-than-others-67160
Mécanisme d’action du NanoManganese®
Les effets thérapeutiques observés sont parfaitement comparables à ceux observés expérimentalement avec la Manganèse Superoxide Dismutase (MnSOD).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11966323
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14565825
L’activité thérapeutique observée dans toutes les études réalisées avec l’IRBA est une activité MnSOD « like ». A ce stade, nous ignorons la mécanistique exacte : stimulation de l’activité mitochondriale de la MnSOD ou activité directe du Mn délivré directement dans le cytoplasme des cellules.
Une copie des articles scientifiques peut être obtenue par simple demande à gilles.petitot@acorelis.com
A propos de Medesis Pharma :
MEDESIS PHARMA dispose d’une plate-forme technologique innovante pour l’administration de médicaments (Aonys®, 7 brevets internationaux, un système de micelles inverses (eau dans huile), inférieures à 5 nm, qui permet l’administration d’oligonucléotides non modifiés dans une nanoémulsion par voie orale (chez l’homme), voie buccale et rectale (chez l’animal), avec un transport protégé dans le sang dans des lipoprotéines de type HDL, puis libérées directement au niveau intracellulaire par les récepteurs des lipoprotéines présentes sur toutes les cellules de tous les tissus, avec passage de la barrière hémato-encéphalique.
L’efficacité de la technologie Aonys® pour la délivrance de siRNA non modifiés a été démontrée en pharmacocinétique avec un siRNA marqué au P32, dans l’inhibition de la protéine prion dans le cerveau sur des rats (publication S. Lehmann, PLoS One vol. 9, Issue 2) ; et en inhibant la croissance tumorale avec un siRNA non modifié formulé dans Aonys® ciblant la cycline D1 (publication en cours).
MEDESIS PHARMA a plusieurs programmes en développement utilisant la technologie Aonys®:
- Nanolithium® qui rentre en phase 2 sur des malades pour le traitement des Psychoses associées à la Maladie d’Alzheimer
- Un produit qui entre en phase 1/2 clinique pour le traitement de la maladie de Huntington (NanosiRNA® HD)
- Trois produits en développement pour le traitement de larges populations contaminées après un accident nucléaire . Ces produits sont basés sur des nano émulsions avec des actifs différents (CaDTPA pour la décorporation du Plutonium, Bleu de Prusse pour la décorporation du Césium et sulfate de Manganèse pour la radioprotection).
- Un programme de recherche était déjà initié pour le traitement des maladies virales graves (pneumovirus, Dengue, variole…) lorsqu’est apparu le Covid-19
- Un programme collaboratif avec des équipes académiques de l’Université McGill à Montréal pour le traitement des cancers du sein résistants en ARN interférence.
Plus d’information sur www.medesispharma.com
Contact médias :
Agence Acorelis – Gilles Petitot
01 45 83 13 84 – 06 20 27 65 94 – gilles.petitot@acorelis.com
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Jean-Claude Maurel : jc-maurel@medesispharma.com